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Les responsables européens du médicament viennent de se réveiller en découvrant des défauts à l’Atarax, médicament en vente depuis 1955.
«Vous vous intéressez à notre Atarax?» Directeur des Affaires gouvernementales deslaboratoires pharmaceutiques UCB Pharma, le docteur Jean-Michel Joubert a bien du mal à cacher sa surprise. De fait, s’intéresser à l’hydroxyzine, c’est remonter à la fin de la Seconde Guerre mondiale, à l’époque de la découverte, au Val-de-Grâce et à l’hôpital Sainte-Anne, du Largactil et des premiers véritables médicaments psychiatriques[1].
S’intéresser à l’Atarax, c’est constater les bizarreries de cette spécialité, autorisée depuis le 16 août 1988 (omme on peut le lire sur le site officiel gouvernemental des médicaments) mais pourtant présente dans les pharmacies depuis le 19 janvier 1955. Trente-trois ans effacés de la mémoire de la pharmacopée… Pourquoi?
«Notre spécialité Atarax a été commercialisé en France, sous la forme de sirop, en 1955, année où nous avons obtenu un visa. Puis il y eu, respectivement en 1956 et 1957, les comprimés de 25 mg et de 100 mg. Et ce n’est qu’en 1988 que le visa a été validé en autorisation de mise sur le marché, explique le docteur Joubert.Dès le départ, la première indication dans laquelle ce médicament a été développé fut l’anxiété. Depuis, il est indiqué dans les manifestations mineures de l’anxiété, la prémédication d’une anesthésie générale ainsi que pour le traitement symptomatique de l’urticaire. Il y a encore, chez l’enfant de plus de 3 ans (sirop) ou 6 ans (comprimé), le traitement (de deuxième intention) des insomnies d’endormissement liées à un état d’hyperéveil –et ce, après échec des mesures comportementales seules.»
Marketing de la quiétude
Atarax… Nombre de celles et ceux qui ont prescrit (ou consommé) cette spécialité ont été marqués par son nom commercial, autrement plus vif que celui de son principe actif, le chlorhydrate d’hydroxyzine.
À la demande de Slate.fr, le docteur Joubert a fait des recherches dans les archives de la firme.
«Ce nom a été le fruit d’un concours organisé auprès des collaborateurs d’UCB de l’époque. Il devait s’agir d’un nom évoquant les effets cliniques de sa première indication, l’anxiété. Le nom finalement retenu provient du mot ataraxie, en grec ἀταραξία/ataraxía –un état qui, selon l’épicurisme et le stoïcisme, désigne un état de quiétude absolue de l’âme; un état de profonde quiétude.»
Somnolence indésirable
Aujourd’hui, on retrouve l’Atarax sous deux formes et sous six présentations génériques(Arrow, Biogaran, EG, Renaudin, Mylan et Sandoz). Dans sa version Atarax® comprimés à 25 mg il est commercialisé 2,17 € la plaquette de 30 comprimés et remboursé à 65% par la sécurité sociale.
«Ce sédatif très prescrit et très bon marché est utilisé comme alternative auxbenzodiazépines, précise le professeur Bernard Granger , spécialiste de psychiatrie (université René-Descartes, hôpital Tarnier, AP-HP). Il est issu d’une famille d’antihistaminiques, les phénothiazines, qui ont valu un prix Nobel de médecine à un chercheur qui a longtemps travaillé en France, Daniel Bovet, et qui ont été à l’origine de la découverte des neuroleptiques puis des antidépresseurs tricycliquesdans les années 1950.»
212
Le nombre d’effets indésirables de l’Atarax chez les moins de 15 ans rapportés depuis 1955 dans le monde
Soixante ans après le premier visa accordé au sirop, l’Atarax vieillissait tranquillement dans les rayons des pharmacies d’officine. Rien, ou presque, à lui reprocher.
«Depuis la commercialisation en 1955, 212 effets indésirables ont été rapportés au niveau international chez des enfants âgés de 30 mois à 15 ans, dont 25 cas en France, pouvait-on lire dans un document officiel de la Commission de transparence(Haute Autorité de Santé) datant de 2007. Les effets le plus souvent rapportés ont été des troubles du système nerveux central incluant des cas de somnolence/sédation (11 cas), de convulsions (5), de troubles de la conscience (4). L’effet indésirable le plus fréquemment observé est la somnolence.»
Muscle cardiaque
C’était compter sans la vigilance, tardive, de certains spécialistes du médicament. On a ainsi appris en février que le Comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC) de l’Agence européenne du médicament avait lancé une alerte sur l’Atarax. Alerte qu’a reprise à son compte l’Agence nationale française de sécurité du médicament le 30 avril.
On y informe les prescripteurs et les consommateurs que cette spécialité pharmaceutique peut avoir des effets sur le muscle cardiaque («risque de QT long»), ce qui implique que le traitement par l’hydroxyzine doit toujours être pris à la dose minimale efficace et le plus brièvement possible. Les contre-indications ont été précisées[2] et les comprimés dosés à 100 mg ne sont plus disponibles.
«À dire vrai, le risque d’“allongement du QT” était déjà bien connu avec les spécialités à base d’hydroxyzine et elles sont déjà contre indiquées chez les patients ayant un “QT allongé”, précise le docteur Joubert. Ces nouvelles restrictions procèdent de la réévaluation du rapport bénéfice-risque et non pas d’événements indésirables inattendus récents.»
En pratique, c’est la relecture de deux études fondamentales (publiées en 2008 et 2011) qui ont attiré l’attention des responsables européens de la pharmacovigilance[3]. «Le laboratoire UCB Pharma a ensuite réalisé sa propre étude in vitro dont les résultats ont été disponibles en 2013», précise-t-on auprès de l’Agence française. Et les mesures de précautions ont été prises deux ans plus tard. Soixante ans, précisément, après le premier visa donné au sirop destiné à conférer un état de «profonde quiétude».
1 — Sur ce thème, on peut se reporter à l’ouvrage dirigé par Marc Masson Vingt-quatre textes fondateurs de la psychiatrie, introduits et commentés par la Société médico-psychologique (éd. Armand Colin, 2013).Retourner à l'article
2 — Ce traitement est contre-indiquée chez les personnes présentant un allongement acquis ou congénital connu de l’intervalle QT, et chez celles présentant un facteur de risque connu d’allongement de l’intervalle QT (pathologie cardiovasculaire, antécédents familiaux de mort subite d’origine cardiaque, troubles électrolytiques significatifs -hypokaliémie ou hypomagnésémie-, bradycardie significative et traitement concomitant par un médicament connu pour allonger l’intervalle QT et/ou susceptible d’induire des torsades de pointes). Retourner à l'article
3 — Sakaguchi et al. «Hydroxyzine, a first generation H(1)-receptor antagonist, inhibits human ethera-go-go-related gene (HERG) current and causes syncope in a patient with the HERG mutation».
(2008) J Pharmacol Sci; 108: 462-471; Lee et al. «Effects of the histamine H(1) receptor antagonist hydroxyzine on hERG K(+) channels and cardiac action potential duration», (2011) Acta Pharmacol Sin; 32: 1128-1137. Retourner à l'article
(2008) J Pharmacol Sci; 108: 462-471; Lee et al. «Effects of the histamine H(1) receptor antagonist hydroxyzine on hERG K(+) channels and cardiac action potential duration», (2011) Acta Pharmacol Sin; 32: 1128-1137. Retourner à l'article
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